Com desmortos pelas ruas, cabe a Claire Redfield e Leon Scott Kennedy, de Resident Evil 2, mostrarem as suas habilidades contra zumbis, vistas em muitos jogos da série Resident Evil, para evitar que este mal tome conta de todo o mundo. Também haverá a preocupação deles em descobrir quem é o responsável por liberar o terrível vírus novamente na Terra. Estaria a Corporação Umbrella por trás disto ou seria uma conspiração para afundar ainda mais os ex-envolvidos na empresa?

De tudo o que se viu até hoje sobre Resident Evil: Degeneration, tal como imagens, teaser trailers, trailers, e algumas cenas divulgadas pela Capcom e Sony Pictures, nota-se que o longa metragem animado está muito bem feito. O roteiro também parece seguir a cronologia de R.E nos videogames. Só não espere um filme totalmente baseado nos jogos. Nem toda a história é 100% adaptável para para os cinemas. Alguns elementos devem ficar de fora para que haja um melhor compreendimento da trama; também serve para encurtar o filme. Outras idéias são apenas para o filme animado, a fim de dar ao espectador um melhor embasamento de tudo o que se verá nos noventa e seis minutos de pura ação.

Embora Resident Evil: Degeneração já foi exibido no Japão e será mostrado em alguns festivais ao longo de novembro nos EUA, a Sony Pictures lança no Brasil o DVD e Blu-ray da animação, nas locadoras e lojas, no dia 28 de janeiro de 2009.